4月16日-17日，賽多利斯集團(tuán)旗下賽多利斯斯泰帝（Sartorius Stedim Biotech）與北京藝妙神州醫(yī)藥科技有限公司雙方高層相聚在上海舉辦的CAR-T細(xì)胞治療研發(fā)及生產(chǎn)工藝論壇，就CAR-T生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，及CAR-T研究的新進(jìn)展等問題展開討論。

賽多利斯與藝妙神州于2018年11月共同建立“聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”，致力于將基因細(xì)胞藥物應(yīng)用于惡性腫瘤治療。論壇中小編有幸對賽多利斯與藝妙神州進(jìn)行了聯(lián)合專訪。以下為采訪的主要內(nèi)容：

Q：藝妙神州創(chuàng)辦至今在不斷摸索建立CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)流程，可否與我們分享下工藝優(yōu)化及放大上的難點(diǎn)及心得體會(huì)。

A（何霆博士）：整個(gè)CAR-T工藝是比較復(fù)雜的，藝妙神州初期建立了實(shí)驗(yàn)室級的生產(chǎn)工藝，過程中也在不斷優(yōu)化，現(xiàn)在已進(jìn)入臨床級的生產(chǎn)階段。工藝中確實(shí)有很多難點(diǎn)，首先就是慢病毒的生產(chǎn)，如何實(shí)現(xiàn)高效的生產(chǎn)慢病毒，并實(shí)現(xiàn)慢病毒生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定放大，是行業(yè)普遍面臨的難點(diǎn)。現(xiàn)階段生產(chǎn)慢病毒，多數(shù)采用貼壁的方式進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，貼壁培養(yǎng)的scale-up挑戰(zhàn)很大，另外，在貼壁培養(yǎng)過程中，需要添加血清，血清的來源以及血清殘留都需要考慮。另外在T細(xì)胞的擴(kuò)增培養(yǎng)階段也有一些難點(diǎn)，縮短T細(xì)胞擴(kuò)增時(shí)間，提高T細(xì)胞的陽性率，為病人爭取寶貴的時(shí)間，是每個(gè)CAR-T企業(yè)努力的目標(biāo)。

Q：賽多利斯在CAR-T生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)有獨(dú)特的設(shè)計(jì)理念及硬件設(shè)備？

A（沈亮博士）：ICH和FDA都在提倡質(zhì)量源于設(shè)計(jì)應(yīng)用在藥物的開發(fā)和生產(chǎn)中，其中很重要的一個(gè)方面是我們在開發(fā)工藝的同時(shí)要保證整個(gè)工藝的穩(wěn)健性。我們不僅是設(shè)備供應(yīng)商，同時(shí)也為客戶提供解決方案，比如在高通量篩選、硬件軟件結(jié)合用于工藝開發(fā)、工藝表征、工藝監(jiān)控等方面，為客戶的生產(chǎn)工藝穩(wěn)健性提供支持。在CAR-T方面會(huì)與客戶保持多方面的探討，比如在CAR-T生產(chǎn)過程中會(huì)跟客戶一起合作對貼壁細(xì)胞進(jìn)行懸浮馴化工藝開發(fā)，也會(huì)采用我們的ambr®高通量平臺(tái)工具。此外，賽多利斯提供的工藝設(shè)備能實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室小試到GMP生產(chǎn)的線性放大，在包膜病毒類的病毒計(jì)數(shù)儀能在數(shù)分鐘內(nèi)完成定量檢測，在細(xì)胞培養(yǎng)、分離純化和一次性流體管理等產(chǎn)品應(yīng)用都有很好的數(shù)據(jù)和應(yīng)用案例來支持。同時(shí)賽多利斯提供的解決方案也包含了從風(fēng)險(xiǎn)評估、試驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）、設(shè)計(jì)空間和操作空間等方面給予客戶比較完善的應(yīng)用支持。這些方面都大大節(jié)省了客戶的時(shí)間和成本投入。

Q：2018年，藝妙神州與賽多利斯合作成立了“聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”。為何會(huì)選擇賽多利斯作為合作伙伴？

A（何霆博士）：藝妙神州非常榮幸能夠選擇國際上領(lǐng)先的供應(yīng)商賽多利斯作為合作伙伴，我們最看重的有幾點(diǎn)：一是擁有生物制藥行業(yè)從上游到下游的完整解決方案，賽多利斯作為上游和一次性使用產(chǎn)品領(lǐng)導(dǎo)者，具有豐富的產(chǎn)品線和高品質(zhì)的產(chǎn)品質(zhì)量；其次是賽多利斯有著跟全球制藥企業(yè)合作的豐富的經(jīng)驗(yàn)，貫穿整個(gè)藥物周期，能夠給到我們企業(yè)很好的具有建設(shè)性的建議和幫助；三是賽多利斯的服務(wù)理念，設(shè)備樣品的支持以及技術(shù)的支持都是及時(shí)高效的，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念貫穿在我們質(zhì)粒與病毒工藝開發(fā)中。

Q：公司目前的靶點(diǎn)CD19、BCMA和CD123，在國內(nèi)外都有同行在做，藝妙神州選擇這些靶點(diǎn)的原因，以及自身有哪些優(yōu)勢？在新的產(chǎn)品探索上，我們注意到最近與和鉑的轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)合作，未來的管線會(huì)擴(kuò)展哪類的靶點(diǎn)，或者哪些新的適應(yīng)癥？

A（何霆博士）：研究最快的是CD19，確實(shí)國外的產(chǎn)品已經(jīng)上市，但在CAR-T這個(gè)領(lǐng)域，同樣的靶點(diǎn)還是有很大的機(jī)會(huì)，我們設(shè)計(jì)的胞內(nèi)段和胞外段抗體結(jié)構(gòu)都與其他產(chǎn)品存在區(qū)別，在適應(yīng)癥上也可以有一些區(qū)別，有的整個(gè)工藝中，成本較高，國內(nèi)患者接受不了，我們在生產(chǎn)的過程中，生產(chǎn)成本較低，產(chǎn)品療效好，將來在市場上也會(huì)有較大的競爭力。除了CD19 之外，我們也在探索一些新的靶點(diǎn)，用于實(shí)體瘤的治療。未來有新的進(jìn)展會(huì)與大家分享。

Q：FDA、NMPA對CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的核心要求是什么？賽多利斯的解決方案和技術(shù)如何幫助客戶滿足這些要求？

A（沈亮博士）：技術(shù)應(yīng)用的目標(biāo)是保障客戶工藝的穩(wěn)健性。通過質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的實(shí)施，來保證工藝的穩(wěn)健性。這種實(shí)施是基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)評估的方案設(shè)計(jì)，結(jié)合平臺(tái)技術(shù)，找到設(shè)計(jì)空間，保證從質(zhì)粒到病毒再到T細(xì)胞的工藝穩(wěn)健性。賽多利斯的產(chǎn)品在CAR-T行業(yè)的應(yīng)用覆蓋從小試開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)整個(gè)階段，解決方案完全符合相關(guān)法規(guī)要求。我們的風(fēng)險(xiǎn)評估、DoE、設(shè)計(jì)空間、多變量數(shù)據(jù)分析是一起推進(jìn)并整合在工藝中，在此基礎(chǔ)上，客戶還期望提高樣品與PoC檢測的效率，而賽多利斯的VirusCounter病毒計(jì)數(shù)儀， 可以做到一分鐘之內(nèi)做到定量分析病毒載體，縮短了工藝上一些常規(guī)項(xiàng)目的檢測時(shí)間。我們也對比了這種新技術(shù)與傳統(tǒng)病毒檢測技術(shù)，保障數(shù)據(jù)的真實(shí)、有效、可靠。

Q：賽多利斯對細(xì)胞治療這個(gè)行業(yè)的發(fā)展會(huì)是怎樣？有哪些挑戰(zhàn)？ 

A（沈亮博士）：隨著技術(shù)的突破以及資金的青睞，國內(nèi)細(xì)胞治療治療行業(yè)發(fā)展迅猛，市場發(fā)展，挑戰(zhàn)不斷，目前企業(yè)都不具備大規(guī)模生產(chǎn)能力。在推進(jìn)產(chǎn)業(yè)化的過程中，整個(gè)行業(yè)都一個(gè)面對一些問題，如何防止交叉污染，如何看待生物安全，如何讓生產(chǎn)工藝高效，快速占領(lǐng)先機(jī)？一次性、封閉式、自動(dòng)化是未來細(xì)胞/基因治療的發(fā)展趨勢。

1. 一次性，由于一次性技術(shù)具有快速靈活的優(yōu)勢、占地面積小、生產(chǎn)靈活度高，尤其對于生產(chǎn)品種較多的企業(yè)，使用一次性系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)共線并存。

2. 封閉式：基因/細(xì)胞治療會(huì)用到病毒載體，非封閉式的操作會(huì)對操作人員和環(huán)境造成生物安全風(fēng)險(xiǎn)，這些工藝通常是2級生物安全等級，從生物安全的角度來看，封閉式的工藝是病毒載體以及和后續(xù)細(xì)胞工藝階段的最好的方案，賽多利斯針對質(zhì)粒與病毒性載體工藝步驟可以一次性封閉式的GMP生產(chǎn)方案。

3. 自動(dòng)化：由于治療性免疫細(xì)胞產(chǎn)品無法做除菌過濾、一次性、封閉式、自動(dòng)化的工藝更為重要，包括T細(xì)胞的分離、純化、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增培養(yǎng)、洗滌等步驟，實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞分離流程自動(dòng)化、模塊化、一次性耗材使用，可以防止最終產(chǎn)品的交叉污染，提高生產(chǎn)效率，賽多利斯專用于T細(xì)胞擴(kuò)增培養(yǎng)BIOSTAT® RM TX 可輕松實(shí)現(xiàn)連接上下游工藝，在線細(xì)胞分析BioPAT® ViaMass，可在線分析細(xì)胞密度，減少頻繁取樣分析操作。

另外平臺(tái)化能很好的節(jié)省客戶的成本，我們的平臺(tái)化方案解決方案在全球有足夠的資源和新技術(shù)研發(fā)投入。能夠?qū)⑿录夹g(shù)新方案及時(shí)服務(wù)于客戶。